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Nature:抗癌新靶點——Flower!
[ 來源:   發布日期:2019-07-31 09:07:58  責任編輯:  瀏覽次 ]

       當癌癥開始在哺乳動物中形成時,體內的正常細胞和那些走上腫瘤形成之路的細胞之間會發生競爭。7月24日,發表在Nature上的一項研究中[1],來自葡萄牙的一個科學家團隊首次報道稱,在這場競爭中,究竟哪種細胞會勝出,取決于細胞表達名為“Flower”的蛋白質的何種版本。

 


圖片來源:Nature


       早在2010年,原任職于西班牙國家癌癥中心的Eduardo Moreno帶領的團隊對果蠅的研究[2]就已證實,在細胞競爭中,存活下來的細胞(即,贏家細胞)與死亡的細胞(即,輸家細胞)的區別在于它們表達不同版本的Flower(簡稱FWE)蛋白。



       研究發現,當編碼Flower的信使RNA經歷一個被稱為選擇性剪接的過程時,就會產生這種蛋白質的不同版本。輸家細胞表達的FWE被稱為“FWELose”,贏家細胞則表達”FWEWin”。當兩種細胞競爭時,輸家細胞會死亡,贏家細胞會分裂以占據贏來的空間。需要強調的是,表達FWELose的細胞與表達FWEWin的細胞相遇是前者死亡的必要條件,如果環境中缺乏表達FWEWin的細胞,表達FWELose的細胞可以存活。

       盡管果蠅中這套競爭性FWE系統的運作機制非常清晰,但在哺乳動物中是否存在同樣的情況一直未知。

       在最新發表的這項研究中,Moreno(現任職于葡萄牙Champalimaud未知中心)及其同事報告稱,通過選擇性剪接,可產生四種版本的人類FWE,他們稱之為FWE1、FWE2、FWE3和FWE4。利用在體外培養的人類乳腺癌細胞,科學家們發現,當表達FWE1或FWE3的人類細胞與表達FWE2或FWE4的細胞一起培養時,表達FWE1或FWE3的細胞會通過細胞凋亡過程死亡,而表達FWE2或FWE4的細胞則會分裂,以補償死亡細胞的損失。因此,在人類FWE系統中,表達FWE1和FWE3的細胞是輸家細胞,表達FWE2和FWE4的細胞為贏家細胞。與在果蠅中一樣,贏家細胞和輸家細胞直接接觸才會導致后者死亡。

 


人類Flower亞型的特征以及贏家細胞與輸家細胞之間的競爭(圖片來源:Nature)


       基于這些發現,研究人員開始調查人類癌癥樣本中FWE贏家和輸家版本的表達情況。結果發現,與良性腫瘤相比,惡性腫瘤表達的FWEWin更高;且惡性腫瘤周圍正常組織中的FWELose水平高于良性腫瘤周圍的正常組織。此外,FWELose在腫瘤附近的正常細胞中的表達高于遠離腫瘤的正常細胞。



圖片來源:Nature


       當研究者們將表達FWEWin的人類乳腺癌細胞移植到小鼠體內時,與未接受腫瘤移植的小鼠相比,鄰近被移植的腫瘤細胞的小鼠細胞增加了FWELose的表達。這些結果表明,腫瘤細胞中FWEWin的表達誘導了鄰近正常細胞中FWELose的表達(上圖),但背后的機制尚不清楚。



Flower的亞型與人類癌癥(圖片來源:Nature)


       該研究還發現,當表達FWEWin的人類乳腺癌細胞被移植到經基因工程改造后表達人類FWELose的小鼠乳腺區域時,被移植的癌細胞產生了侵襲性腫瘤。相比之下,如果將表達FWELose的人類乳腺癌細胞移植到表達人類FWEWin的小鼠乳腺組織中,只會產生侵襲性較弱的腫瘤。這表明FWEWin在腫瘤中的高表達與FWELose在腫瘤周圍組織中的高表達相結合有助于腫瘤生長。




正常組織中FWELose的表達與腫瘤中FWEWin的表達協同誘導侵襲性癌癥生長(圖片來源:Nature)


       研究人員改造人類癌細胞以阻斷其FWE的表達后,再將這些細胞移植到小鼠腿部時,癌細胞生長速度減緩,轉移能力降低;結合化療,小鼠腿部不表達FWE的人類癌細胞的生長受到了明顯抑制,甚至在某些情況下,完全消除了腫瘤發生。Moreno等建議,FWE應該被作為潛在的抗癌靶點進行進一步研究。


 


敲除人類FWE抑制腫瘤發生,改善化療療效(圖片來源:Nature)


       總結來說,該研究有力證明,FWE在哺乳動物的細胞競爭中也發揮了重要作用。不過,目前仍有多個相關問題有待解決,如FWE上游或下游的調節蛋白是誰、是什么控制了選擇性剪接以產生不同形式的FWE;卮疬@些問題有望揭示其它治療靶點。

       另一個需要被調查的關鍵問題是,是否促癌突變會觸發哺乳動物中FWE介導的細胞競爭,如果是,又是哪些突變導致了這種競爭。先前有證據表明,在果蠅中,促癌蛋白Myc或Wnt的異常表達與FWE相關的細胞競爭有關。通過對來自患者的腫瘤細胞進行分析,或許能弄清楚這種情況是否也發生在人類身上。

       Moreno等認為,揭穿癌細胞維持生存的全部“把戲”是戰勝癌癥的關鍵!跋乱徊,我們計劃更深入地研究FWE的調控機制,同時與臨床醫生合作開發抗癌藥物。盡管可能還需要幾年時間才能真正幫助到癌癥患者,但這些發現非常令人鼓舞!彼f。

       最后,需要指出的是,在果蠅中,除了FWE,其它蛋白也能調節細胞競爭,因此,還需要對人類癌癥進行進一步調查,這些工作有望帶來新的抗癌療法。


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