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Nat Biotechnol:新研究拓寬堿基編輯器的靶向范圍
[ 來源:   發布日期:2019-08-06 14:13:19  責任編輯:  瀏覽次 ]

        基因組編輯技術CRISPR/Cas9被《科學》雜志列為2013年年度十大科技進展之一,受到人們的高度重視。CRISPR是規律間隔性成簇短回文重復序列的簡稱,CasCRISPR相關蛋白的簡稱。CRISPR/Cas9是由一種原始的細菌免疫系統改編而成的,它的作用方式是首先在基因組的一個靶位點上切割雙鏈DNA。

圖片來自Nature Biotechnology, 2019, doi:10.1038/s41587-019-0134-y。


        CRISPR/Cas9系統中,酶Cas9DNA靶位點上進行切割,其中這種靶位點是這樣確定的:一種被稱作CRISPR RNA(crRNA)RNA分子利用它的一部分序列與另一種被稱作tracrRNARNA分子通過堿基配對結合在一起,形成嵌合RNA(tracrRNA/crRNA),然后,借助crRNA的另一部分序列與靶DNA位點進行堿基配對,以這種方式,這種嵌合RNA就能夠引導Cas9結合到這個靶位點上并進行切割。在實際應用時,人們可以將tracrRNAcrRNA作為兩種向導RNA(gRNA)或者融合在一起形成單向導RNA(single guide RNA, sgRNA),并被用來引導酶Cas9結合到靶DNA序列上并進行切割,其中Cas9sgRNA一起被稱作Cas9-sgRNA系統。
      此外,CRISPR/Cas9系統靶向識別和切割與前間隔序列鄰近基序(protospacer adjacent motif, PAM)相鄰的特定DNA位點。作為一種最為頻繁用于基因組編輯的Cas9酶,來自釀膿鏈球菌(Streptococcus pyogenes)Cas9(SpCas9)僅識別作為PAMNGG序列簡稱NGG PAM,其中N代表任何一種堿基,這就限制了基因組中能夠被靶向的區域。
      與CRISPR/Cas9相比,堿基編輯并不切割DNA雙螺旋,而是在組成DNARNA的四個堿基中,利用酶精確地重新排列其中的一個堿基上的一些原子,從而將這個堿基轉化為一個不同的堿基,同時不改變其周圍的堿基。這種能力大大增加了改變遺傳物質的選擇手段。2017年,通過堿基編輯器編輯單個堿基的技術入選2017年《科學》雜志“科學十大突破”。
       基于CRISPR的工具徹底改變了我們靶向與疾病相關的基因突變的能力。CRISPR技術包括一系列不斷增長的能夠操縱基因及其表達的工具,包括利用酶Cas9Cas12靶向DNA,利用酶Cas13靶向RNA。
       堿基編輯要求靶序列滿足Cas9結構域的PAM需求,并且靶核苷酸位于堿基編輯器的編輯窗口內。在一項新的研究中,為了增加堿基編輯器的靶向范圍,來自美國布羅德研究所、哈佛大學和加州大學伯克利分校的研究人員設計出六種優化的腺嘌呤堿基編輯器(ABEmax變體),它們使用與非NGG PAM(non-NGG protospacer adjacent motif)相容的SpCas9變體。相關研究結果近期發表在Nature Biotechnology期刊上,論文標題為“Circularly permuted and PAM-modified Cas9 variants broaden the targeting scope of base editors”。
       為了增加非NGG PAM中可修飾的靶堿基的范圍,這些研究人員使用環狀排列的Cas9變體產生了4種胞嘧啶堿基編輯器和4種腺嘌呤堿基編輯器,編輯窗口從大約4~5個核苷酸擴展到高達大約8~9個核苷酸,并且這會減少副產物的形成。
       總之,這組堿基編輯器改善了胞嘧啶和腺嘌呤堿基編輯的靶向范圍,這就為堿基編輯技術的更廣泛應用提供了一種強有力的工具。


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