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這篇《科學》論文,可能找到了治療阿爾茨海默病的關鍵
[ 來源:   發布日期:2019-08-14 13:40:14  責任編輯:  瀏覽次 ]
       2019年8月9日,頂尖學術期刊《科學》上發表了一篇關于阿爾茨海默病的重要論文。在同期雜志上發表的另一篇專文評述指出,該研究回答了關于阿爾茨海默病的兩個核心問題。它不僅能夠解釋為何許多臨床試驗都以失敗告終,還帶來了不同的潛在治療思路。


       在阿爾茨海默病患者中,科學家們觀察到了大量β淀粉樣蛋白的沉積。過去,主流觀點認為這些蛋白的積累是導致疾病的元兇,諸多醫藥公司也開發了多種靶向這些蛋白沉積的藥物。雖然這些藥物能有效阻礙蛋白沉積的形成,但在臨床試驗中,它們卻紛紛遭遇滑鐵盧,無法延緩病情的進展。這也讓學界開始懷疑“β淀粉樣蛋白”理論,認為它是否錯了。


       另一些科學家則覺得,臨床試驗之所以失敗,是因為我們依舊沒有搞清楚β淀粉樣蛋白的具體作用機理。在《科學》的專文評述中,作者就指出,我們尚不知道在神經元中,何種形式(單體,寡聚體,還是多聚體)的β淀粉樣蛋白具有神經毒性。此外,我們也不知道這些蛋白具體怎樣影響神經功能。


       這篇論文中,研究人員們對這兩個問題進行了回答。在最近的一些研究里,人們逐漸發現阿爾茨海默病雖然是一種“退行性疾病”,但早期卻會出現神經元的“過度活躍”。為了揭示背后的機理,科學家們使用雙光子成像技術,定量分析海馬區神經元的活躍狀況。他們發現,只要神經元具有基礎活性,那么引入突變的β淀粉樣蛋白雙聚體 [AβS26C]2,就會引發神經元的過度活躍。這一發現在體內和體外實驗中都得到了證實。


       隨后,他們開始研究為啥這些神經元會在β淀粉樣蛋白雙聚體的作用下出現過度活躍。過去的文獻指出,神經元的這種異常,可能與谷氨酸的穩態有關。為此,研究人員們嘗試了一種谷氨酸重吸收抑制劑,想要模擬β淀粉樣蛋白雙聚體的效果。而動物研究結果果然如同他們所料!在野生型小鼠中,無論是致病蛋白,還是抑制谷氨酸吸收的藥物,都可以誘發神經元的過度激活。在另一些研究數據的支持下,這支科研團隊指出,這兩種處理方法背后,具有類似的作用機制。


       也就是說,β淀粉樣蛋白雙聚體之所以導致神經元的過度激活,與谷氨酸重吸收的異常有關。


       為了確認他們的發現在臨床上有沒有意義,研究人員們又測試了阿爾茨海默病患者的腦部組織提取物。研究表明,這些來自真實病患的提取物也能激發神經元的過度活躍。生化分析的結果同樣指出,其中的β淀粉樣蛋白主要為單聚體和在實驗條件下穩定的雙聚體。而如果通過免疫手段去除這些β淀粉樣蛋白,腦組織的提取物就無法激活神經元的過度活躍。這些結果再次表明了β淀粉樣蛋白對于神經元異常激活的作用。


       基于這些發現,研究人員們提出了一個阿爾茨海默病的疾病模型。他們指出,少量的β淀粉樣蛋白就會阻礙谷氨酸在大腦區域里的重吸收,從而使得谷氨酸在突觸周圍積累。而這種積累會促進去極化,使得神經元進一步出現激活,產生惡性循環。


      《科學》雜志的專文評述對這些發現有很高的評價。該文指出,過去的小鼠研究表明,淀粉樣沉積附近的確會有不少谷氨酸,而人類患者中,谷氨酸轉運受體也會出現缺陷。本文的發現與這些證據具有一致性。


       這些發現對于治療阿爾茨海默病也有重要意義,它很好地解釋了為何許多藥物都在臨床試驗中慘遭失敗——這些藥物大多在患者“已經出現輕微癥狀”的時候使用,但這已經是疾病發展的后期了。盡管它們能有效清除β淀粉樣蛋白的沉積,卻無助于抑制可溶性的β淀粉樣蛋白單聚體或雙聚體。照本研究的說法,這些可能才是致病的關鍵。早在癥狀出現之前,它們就已經在破壞神經元的功能了。


       為此,研究人員們指出,我們需要更好地理解這些β淀粉樣蛋白如何干擾谷氨酸的重吸收,理解它們究竟是起到了直接抑制,還是間接干擾的效果。此外,谷氨酸拮抗劑,或是促進谷氨酸轉運蛋白功能的藥物,可能會對病情帶來緩解。而減少β淀粉樣蛋白寡聚體(而非沉積)的療法,可能是未來的一個重要研究方向。


參考資料:

[1] Benedikt Zott et al., (2019), A vicious cycle of β amyloid–dependent neuronal hyperactivation, Science, DOI: 10.1126/science.aay0198

[2] Dennis J. Selkoe, (2019), Early network dysfunction in Alzheimer's disease, Science, DOI: 10.1126/science.aay5188


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