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Cell Research特別報道 | 耿美玉團隊揭示中國原創阿爾茨海默病新藥GV-971的作用機理
[ 來源:BioArt   發布日期:2019-09-10 09:18:11  責任編輯:  瀏覽次 ]

 阿爾茨海默。Alzheimer’s disease,AD)又稱老年癡呆,是一種神經退行性腦部疾病。1906年Alois Alzheimer博士利用腦切片染色法發現老年癡呆患者腦內神經纖維纏結,伴有神經元細胞退化,并且大腦皮層出現很多斑塊,于是將這種神經系統疾病命名為“阿爾茨海默病”【1】。隨著現代醫學的發展,人們發現AD特征性病理變化:大腦β淀粉樣蛋白(β-amyloid,Aβ)沉積形成老年斑(Plaque),Tau蛋白過度磷酸化造成神經纖維纏結(NFTs)以及神經元丟失,并伴隨膠質細胞增生。然而,AD的發病機理以及治療依然是世界難題。


 據《Word Alzheimer Report 2018》統計,2018年全球有近5000萬AD患者,到2050年預計將增加至1.52億人。這對全球來說是極重的醫療負擔,然而目前關于AD藥物的研發幾乎沒有任何突破性進展。目前世界上沒有一種藥物能夠減緩或停止AD導致的神經元損傷。美國FDA批準了六種治療AD的藥物,卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、美金剛、美金剛聯合多奈哌齊和他克林。除了美金剛外,這些藥物都是通過暫時增加大腦中神經遞質來改善癥狀。美金剛阻止大腦中NMDA受體過度激活對神經細胞的刺激損傷。這些藥物不能減輕AD的病理變化,也不能逆轉或減緩疾病進程。


 據《Word Alzheimer Report 2018》統計,2018年全球有近5000萬AD患者,到2050年預計將增加至1.52億人。這對全球來說是極重的醫療負擔。目前,美國FDA批準的六種AD治療藥物(卡巴拉汀、加蘭他敏、多奈哌齊、美金剛、美金剛聯合多奈哌齊和他克林)均為癥狀改善藥物。這些藥物既不能減輕AD的病理變化,也不能延緩疾病的病程進展。


 9月6日,中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組聯合上海綠谷制藥有限公司等研究團隊在Cell Research雜志上發表了題為Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression的研究論文,研究發現在AD的進程中,腸道菌群失衡導致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加,進而誘導外周促炎性Th1細胞的分化和增殖,并促進其腦內侵潤。侵潤入腦的Th1細胞和腦內固有的M1型小膠質細胞共同活化,導致AD相關神經炎癥的發生。同步,該團隊發現新型AD治療藥物GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累,減輕腦內神經炎癥,進而改善認知障礙,達到治療AD的效果。






 近年來,人們對胃腸道菌群的認知逐漸加深,大量的研究表明胃腸道菌群與代謝性疾。ǚ逝、糖尿病、非酒精性脂肪肝等)、腦血管疾病、神經精神系統疾病、腫瘤等有著密切的關系。目前研究證實,腸道菌群失衡與自閉癥、抑郁癥、帕金森癥、阿爾茨海默病等疾病有密切聯系【2】。


 在本研究中,作者首先確認了在AD進程中,腸道菌群的改變與腦內侵潤的免疫細胞具有相關性。研究使用了常用的5XFAD轉基因小鼠(Tg)模型,他們發現,隨著AD病程進展,Tg小鼠腸道菌群組成發生了顯著改變。追蹤Tg小鼠菌群結構的動態變化過程發現,在Tg小鼠2-3月齡時,擬桿菌門、厚壁菌門和疣微菌門豐度最高(Bacteroides 47.3%, Firmicutes 33.0% 和Verrucomicrobia 12.2%),然而到了7-9月齡時,則以厚壁菌門為主導(Firmicutes 62.8%)。這些結果表明隨著AD的進展,Tg小鼠腸道菌群的組成發生了明顯的改變。


 有研究提示腸道菌群參與觸發大腦神經炎癥【3】。因此,作者假設在AD進程中,以上菌群變化和神經炎癥有密切關系,并加以確證。首先,利用IBA1染色和流式細胞分析發現,Tg小鼠腦內小膠質細胞(Microglia)在2-3月齡和7-9月齡呈現兩種截然不同的激活狀態。在2-3月齡時,促炎的M1型和神經保護的M2型小膠質細胞活化都在增加,隨著疾病的進展,促炎的M1型小膠質細胞持續增加,并在7-9月齡時達到頂峰,然而神經保護的M2型小膠質細胞在3-5月齡開始下降,之后就維持在一個較低的水平。進一步分析AD進程中Tg小鼠腦中外周免疫細胞侵潤狀態,發現腦內外周侵潤的CD45high細胞比例顯著增高,并且CD4+ T細胞的兩個主要亞型Th1Th2表現出和促炎的M1型、神經保護的M2型小膠質細胞相似的變化過程。顯然,該研究表明隨著腸道菌群的失衡,腦內的神經炎癥模式轉為以Th1細胞和M1型小膠質細胞活化為主導。那么在AD的進程中,腸道菌群的豐度和大腦免疫細胞的變化是否有關聯呢?作者分析發現在7-9月齡富集的腸道菌群與腦內Th1M1細胞比例呈正相關(圖1),這些結果表明,在AD的進程中,腸道菌群變化和腦內免疫細胞以及神經炎癥密切相關。







圖1. 7-9月齡富集腸道菌群與腦內免疫細胞的相關性分析


 作者進一步從正反兩個方面證實了腸道菌群是大腦免疫細胞侵潤以及小膠質細胞激活所必需的。一方面利用抗生素處理Tg小鼠,使腸道菌群豐度顯著降低,這時腦中侵潤的Th1細胞比例和M1型小膠質細胞的活化也明顯降低。同窩飼養實驗從另一個角度證實了腸道菌群對腦內神經炎癥的驅動作用。同窩的野生型(WT)小鼠由于長期暴露于Tg小鼠的糞菌中,其體內的菌群組成更接近于Tg小鼠,使得其腦中Th1、M1細胞的比例顯著升高、細胞因子的表達譜和認知功能也更接近于Tg小鼠。短期的糞菌移植實驗也同樣證實,正常小鼠接受Tg小鼠糞菌后,腦中Th1細胞比例明顯增加。相反,Tg小鼠接受正常小鼠糞菌后,腦中Th1細胞比例明顯減少。這些結果都表明,在AD進程中,腸道菌群改變可以驅動腦內外周免疫細胞侵潤以及神經炎癥反應。


 與此同時,作者驗證了該團隊研發的治療AD的原創寡糖類新藥GV-971AD轉基因小鼠認知功能障礙的改善作用。作者利用水迷宮和Y迷宮實驗證實,AD模型小鼠接受GV-971治療3個月后,認知功能障礙有明顯改善(圖2)。同時,在去年結束的為期36周、多中心、隨機、雙盲、治療輕、中度AD患者的臨床3期實驗中,GV-971能夠明顯改善輕、中度AD患者的認知功能障礙。



圖2. GV-971APP/PS1 轉基因小鼠行為變化的影響


 那么GV-971的作用機制是什么呢?作者進一步探究了GV-971是否通過影響腸道菌群進而影響AD進程。作者發現5XFAD轉基因小鼠(Tg)口服GV-971一個月后,腸道菌群的組成更接近于野生型小鼠,且腸道菌群的分布發生了明顯的雙向變化。與腸道菌群的變化一致,GV-971治療Tg小鼠后,之前腦內免疫細胞與腸道菌群間的相關性被打破,腦內促炎性Th1細胞比例下降,小膠質細胞的活化水平也顯著降低,同時,腦內多種細胞因子水平廣泛下降(圖3)。并且,GV-971的治療顯著降低了Tg小鼠腦內斑塊沉積和Tau蛋白的磷酸化,對Tg小鼠辨別學習能力也有明顯的改善作用。這些結果表明,GV-971可以通過調節腸道菌群改善AD小鼠神經炎癥和認知功能障礙。




圖3. GV-971通過調節腸道菌群來降低神經炎癥


 許多研究表明腸道菌群可以通過代謝產物影響宿主的免疫系統【4】。那么,在AD的進程中,腸道菌群是否通過代謝產物調節大腦神經炎癥呢?作者發現Tg小鼠糞菌培養上清可以刺激naïve CD4+ T細胞更多地分化成促炎性Th1細胞,說明菌群產生的相關代謝產物可以調節免疫細胞分化。通過非靶向代謝組學分析發現WT、TgGV-971治療的Tg小鼠糞便中存在31種差異的代謝產物,這些代謝產物在Tg小鼠中與WT小鼠相比顯著升高或降低,同時這種改變在GV-971處理后可以明顯逆轉。通過通路富集,作者發現這些代謝物主要集中在一些氨基酸相關代謝通路,特別是苯丙氨酸(Phenylalanine)等相關通路。


 氨基酸可以通過特定的轉運體被免疫細胞攝取,從而驅動免疫細胞的分化和增殖【5】。于是作者檢測了苯丙氨酸和異亮氨酸轉運體SLC7A5的表達水平。他們發現在Th1細胞中存在SLC7A5表達。用13C同位素標記苯丙氨酸表明Th1細胞能夠攝取苯丙氨酸,并且這種攝取可以被SLC7A5抑制劑阻斷。進一步研究發現苯丙氨酸或異亮氨酸能刺激naïve CD4+ T細胞分化成Th1細胞,并可刺激Th1細胞的增殖。當給WT小鼠腹腔注射苯丙氨酸或異亮氨酸時,小鼠血液中Th1細胞的比例也顯著增加。


 GV-971 處理一個月可明顯降低Tg小鼠糞便和血液樣本中苯丙氨酸和異亮氨酸的含量,并且減少苯丙氨酸或異亮氨酸所誘導的Th1細胞的分化,同步降低苯丙氨酸誘導的Th1細胞增殖。


 為了進一步驗證上述小鼠模型上的研究結果是否在臨床樣本上具有可重現性,作者又比較了輕度認知障礙AD患者和對應年齡段的健康人血液中苯丙氨酸、異亮氨酸和Th1免疫細胞等含量的差別,結果發現輕度認知障礙AD患者Phe/Ile水平和Th1細胞含量比例較健康人均明顯升高,提示了該工作具有潛在的臨床轉化價值。





圖4. AD進程中“腸腦軸”調節示意圖及GV-971干預策略


 綜上,在AD進程中,伴隨的沉積以及Tau蛋白的磷酸化的發生,腸道菌群的組成發生變化,繼而導致代謝產物異常,異常的代謝產物刺激外周免疫炎癥,促使炎性免疫細胞Th1向大腦侵潤,引起腦內M1型小膠質細胞的活化,導致AD相關神經炎癥的發生,最終導致認知功能障礙?诜GV-971能夠重塑腸道菌群,降低異常代謝產物,阻止外周炎性免疫細胞向大腦的侵潤,抑制神經炎癥,同時減少的沉積和Tau蛋白的磷酸化,從而改善認知障礙,達到治療AD的目的(圖4)。




圖為中科院上海藥物所耿美玉團隊與綠谷制藥研究院的科研人員合影


 國際著名專家美國神經學協會主席、華盛頓大學David M. Holtzman教授等特別撰文在Cell Research 同期發表題為“The microbiome: A target for Alzheimer disease?”的亮點評述,全文中文翻譯如下:





腸道菌群:阿爾茨海默病的新靶點?


 近期越來越多的研究提示腸道菌群與阿爾茨海默病(AD)發病過程關聯,但目前有關腸道菌群的改變是如何影響AD發生發展的病理過程卻知之甚少。王薪懿等人在β淀粉樣蛋白轉基因小鼠模型中研究發現,腸道菌群失衡促進的外周免疫細胞侵潤與AD病理學和行為學改變密切相關。


 AD是一種神經退行性疾病,其引起的記憶和思維能力的進行性下降足以嚴重擾亂患者的日常生活?梢灶A見,隨著人口老齡化,如果沒有任何一款AD病程改變藥物研發成功的話,未來AD在全球的發病率將會顯著增加。非常遺憾的是,目前,針對減少大腦β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積或中和毒性藥物的臨床研究均以失敗告終。事實上,研究證明早在AD患者出現認知功能障礙之前的15-20年,其腦內早已開始積聚,同步大腦還伴隨其它病理變化,包括tau蛋白聚集和神經炎癥的發生。AD對公眾健康的巨大挑戰不斷激勵著科學家們銳意進取、努力創新,探索研發可以針對AD發病機制不同方面、疾病發生不同階段的候選藥物。


 免疫系統在AD發病機制中具有重要作用,無論是中樞神經系統內的先天性免疫,還是獲得性免疫都開始受到關注,其中外周免疫系統在AD發生發展中的作用正在逐步成為領域研究的焦點。一些研究表明,AD患者和AD動物模型的大腦中存在著血液來源的白細胞(如淋巴細胞、單核細胞和中性粒細胞)。例如,在沉積的轉基因小鼠模型中,抑制調節性T細胞(Treg)可導致的減少。另一項獨立研究發現,包括T細胞和B細胞在內的外周免疫細胞缺失可導致的沉積量增加2倍以上。這些研究均提示外周免疫系統與腸道菌群之間存在密切的相互作用。


 隨著微生物在人類健康中的重要性逐漸被認可,越來越多的研究致力于探索腸道菌群失調、致病菌群定植與AD發病機制三者之間的聯系。然而,非常遺憾的是,這些聯系的具體機制目前尚不清楚。新近,發表于Cell Research的一篇文章中,王薪懿等來自中科院上海藥物所和上海綠谷制藥的研究人員睿智地在淀粉樣蛋白轉基因小鼠模型中證明了腸道菌群失衡可促進外周免疫細胞向大腦的侵潤,進而增強小膠質細胞的活化,引起認知功能障礙和蛋白沉積。在此基礎上,作者們又進一步研究了海洋寡糖抗AD新藥GV-971對該過程的影響,GV-971剛于近期在中國完成了3期臨床研究,其對輕、中度AD患者認知功能具有穩健、持續的改善作用,前景良好。通過本研究,他們也證明了GV-971可通過重塑腸道菌群的平衡、減少相關病理特征、改善認知功能障礙,為靶向腸道菌群治療AD這一新策略提供了更翔實的證據。


 作者們首先評估了淀粉樣變性小鼠模型(5xFAD轉基因小鼠)的腸道菌群特征。該模型鼠累積及聚集始于3月齡,海馬區神經突觸的丟失及認知功能障礙的出現則發生在7-9月齡。伴隨上述病理特征的變化,5xFAD小鼠的腸道菌群組成也同步發生了顯著變化,與之不同的是,同期野生型對照小鼠的腸道菌群組成則保持相對穩定。進一步研究發現7月齡時, 5xFAD模型小鼠厚壁菌門相對擬桿菌門菌群豐度的比率大幅增加。該現象在其他研究也有報道,它們共同支持了腸道菌群變化可伴隨沉積這一觀點。作者們隨后研究了腸道菌群變化影響相關發病過程的機理。他們發現伴隨積聚及其下游事件如神經突觸退化和腸道菌群失衡的發生,促炎性小膠質細胞的數量在第7個月時也同步增加。有趣的是,外周侵潤促炎T輔助細胞1(Th1)的數量也相應增加。這些結果表明,AD相關的腸道菌群失衡可能以某種方式刺激外周免疫細胞向大腦侵潤,繼而通過加劇神經炎癥導致相關的病理變化。為了進一步驗證上述發現,他們首先采用抗生素去除腸道菌群,結果發現5xFAD動物模型中活化的小膠質細胞和外周侵潤性Th1細胞的數量均相應減少。反之,在與5xFAD小鼠同籠飼養的正常野生型小鼠中(可共享轉基因型小鼠的腸道菌群)或者從5xFAD動物供體接受糞便微生物移植(FMT)的野生型小鼠中,均發現存在侵潤性Th1細胞增加的現象。


 接下來,文章作者擴展了他們對GV-971在減輕相關病理過程和緩解認知功能下降等方面的研究。通過使用5xFAD轉基因小鼠,作者對GV-971是否可部分通過調節腸道菌群來改善認知障礙進行了實驗。經口灌胃給予GV-971治療一個月后,5xFAD轉基因小鼠展示出明顯的腸道菌群組成改變,且伴隨斑塊、大腦Th1細胞比例和小膠質細胞活化水平的減少。深入的機制研究發現,5xFAD轉基因小鼠的糞便和血液中苯丙氨酸和異亮氨酸(Phe/Ile)的含量和野生型小鼠相比明顯升高,且Phe/Ile能夠誘導Th1細胞的分化和增殖。值得注意的是,GV-971則可將5xFAD轉基因小鼠的Phe/Ile含量恢復至正常對照水平。作者進一步比較、驗證了輕度認知障礙AD患者和正常年齡段的健康人,發現AD患者Phe/Ile水平和Th1細胞比例較正常人均明顯升高,提示了該工作具有潛在的臨床轉化價值。


 綜上所述,該研究表明腸道菌群失調可導致Phe/Ile升高,繼而介導Th1細胞的增殖/分化并向大腦侵潤(圖1),這些侵潤的Th1細胞可進一步激活小膠質細胞并促進相關的病理過程?紤]到炎癥免疫變化和腸道菌群失調在其他疾病中也占很大比例(例如,多發性硬化癥中外周免疫細胞的參與、肥胖中厚壁菌門與擬桿菌的比率增加),因此目前尚不清楚該發生機制是否僅為AD所特有。另外,該研究表明重塑腸道菌群功能是GV-971的一種獨特的作用機制,但仍不能排除GV-971存在其它的作用機制。事實上,GV-971可通過直接抑制神經炎癥或β淀粉樣蛋白纖維形成來阻止AD發病。特別值得提出的是,GV-971作用機制的闡述毫無疑問為深度理解靶向腸道菌群作為治療AD新策略提供了重要的概念支持,為抗AD復雜疾病的藥物研發提供全新干預方法。


參考文獻:

1. Berchtold NC, Cotman CW. Evolution in the conceptualization of dementia and Alzheimer's disease: Greco-Roman period to the 1960s. Neurobiol Aging 1998,19:173-189.

2. Mohajeri MH, La Fata G, Steinert RE, Weber P. Relationship between the gut microbiome and brain function. Nutrition Reviews 2018,76:481-496.

3. Sharon G, Sampson TR, Geschwind DH, Mazmanian SK. The Central Nervous System and the Gut Microbiome. Cell 2016,167:915-932.

4. Rooks MG, Garrett WS. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nature Reviews Immunology 2016,16:341-352.

5. Sinclair LV, Rolf J, Emslie E, Shi YB, Taylor PM, Cantrell DA. Control of amino-acid transport by antigen receptors coordinates the metabolic reprogramming essential for T cell differentiation. Nat Immunol 2013,14:500-508.



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